כיצד תאים מתמודדים עם עודף גנים

הקוד הגנטי של כל התאים בגופנו מכיל הוראות מפורטות לייצור של חלבונים - "מתכון" שמורה אילו חלבונים התא צריך לייצר ובאיזו כמות. הוראות אלה מקודדות בגנים שבדנ"א שלנו, שאצלנו בני האדם מתחלקים על גבי 46 כרומוזומים. אולם מה קורה כאשר תא מתחלק לשניים, מתחוללת טעות בחלוקה ואחד משני התאים החדשים מקבל עותק עודף של אחד הכרומוזומים? האם עודף גנים זה מזיק או שמא התאים יכולים לקבל יתרון מהיכולת לייצר כמות רבה יותר של חלבונים?

אנופלואידיות: יתרון או נזק בתאי הגוף?

המחקר של פרופ' יהודית ברמן מבית הספר שמוניס לביו-רפואה וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב מתמקד בניסיון להבין טוב יותר מצב זה, שנקרא אנופלואידיות, שבו תאים נושאים בקרבם עותקים נוספים של כרומוזום אחד או יותר. במחקר חדש, שהתפרסם היום בכתב העת המוביל Nature, ברמן ושותפיה באוניברסיטה הרפואית של בית החולים שריטה בברלין הצליחו לזהות מנגנון שמשמש תאים אנופלואידיים כדי לפרק את החלבונים שמיוצרים ביתר, וכך להמשיך לשגשג למרות החומר הגנטי העודף.

הגילוי יכול להוביל לפיתוח של גישות טיפוליות חדשות להתמודדות עם סרטן ועם פטריות פתוגניות מסוכנות, שנעזרים באנופלואידיות כדי לחמוק מהשפעת הטיפולים הקיימים כיום, וגם עוזר ליישב מחלוקת ארוכת שנים בשאלה אם אנופלואידיות היא מזיקה או מועילה.

"אנחנו יודעים שאנופלואידיות גורמת לנזקים משמעותיים בעת התפתחות גוף האדם", אומרת ברמן. הדוגמה המוכרת ביותר היא תסמונת דאון, שנגרמת כאשר בתאי העובר נוצר עותק נוסף של כרומוזום 21 או חלקים ממנו. "למעשה, רמות גבוהות של אנופלואידיות ממלאות תפקיד ניכר בכך שכ-15%-20% מכלל ההריונות נגמרים בהפלה בשלביהם המוקדמים".

מצד שני, אנופלואידיות נפוצה בתאים סרטניים, ונראה שהיא מסייעת להם להתחלק בקצב מהיר (מה שמזיק לחולים שבגופם הם מתפתחים). "הגנים העודפים מסייעים לתאים הסרטניים להתעלם מהכללים שמכתיבים את קצב החלוקה הרגיל של תאים. באופן דומה, אנופלואידיות יכולה לסייע לסרטן לעמוד בפני טיפולים תרופתיים שמנסים לבלום את הגדילה המואצת של התאים הממאירים", מספרת ברמן. "תופעה זו מתרחשת לא רק בתאים סרטניים בתגובה לכימותרפיה, אלא גם בפטריות פתוגניות שמפתחות עמידות לטיפולים נגד פטריות".

תובנות מפתיעות על שמרים ופטריות

מחקרים של ברמן וחוקרים אחרים הראו שתנאי עקה (סטרס), כמו טמפרטורות גבוהות או חשיפה לרעלים, מגבירים את הסיכוי להתפתחות אנופלואידיות בתאי בזן מעבדה של שמר הבירה, מודל שמשמש רבות במעבדות כדי לחקור שאלות בסיסיות בביולוגיה לגבי יצורים חיים שבתאיהם יש גרעין (כמונו בני האדם, ובניגוד לחיידקים). "כך, תאים מסוימים מסוגלים לקבל עותקים עודפים של כרומוזומים, שמאפשרים להם לייצר יותר חלבונים. רבים מחלבונים אלה לא יוצרים השפעה משמעותית, אבל עבור חלק מהתאים, החלבונים הנוספים יכולים לאפשר להם להתמודד טוב יותר את תנאי העקה שמגבילים את יכולתם לשגשג".

אולם ההנחה המקובלת היתה שאנופלואידיות היא נדירה בזני שמרים בתנאים רגילים, בין היתר כי הייצור העודף של חלבונים עלול להכביד על תהליכים המתרחשים בתא. "כמו כן, מחקרים מוקדמים ואלגנטיים הראו שעודף של כרומוזום פוגע ביכולת של השמרים לשגשג בתנאים רגילים", מספרת ברמן. עד שלפני כמה שנים, התפרסם מחקר נרחב שביקש לבחון מה קורה בשמרי בירה בעולם האמיתי, שנבדלים גנטית מהזן היחיד שמשמש במחקרים במעבדות ברחבי העולם. לצורך כך ריצפו החוקרים את הגנום של 1,011 תרביות של שמרים שנאספו ממבשלות בירה, מאפיות, עצים, חרקים ומקורות אחרים בסביבה. הם מצאו כי בערך ב-20% מהתרביות הללו יש לפחות כרומוזום עודף אחד. אולם לא נראה כי הדנ"א הנוסף מפריע ליכולת של התאים להתחלק, וקצב הגידול של השמרים האנופלואידיים היה דומה לשמרים עם מספר תקין של כרומוזומים.

גילוי מנגנונים חדשים שיסייעו לפיתוח הטיפולים

במחקר החדש, ברמן ועמיתיה פתרו את חידה זו לגבי מקור ההבדל בין השמרים במעבדה לעולם האמיתי. הם הראו כי לשמרים אנופלואידים מחוץ למעבדה יש יכולת מוגברת לפרק חלבונים מיותרים. בשמרים שבודדו מהסביבה, רמות החלבונים שמקודדים בכרומוזומים העודפים היתה נמוכה ב-25% בממוצע. במחקר, הם הצליחו גם להראות שמנגנון תאי שמיועד לפירוק חלבונים, שנקרא פרוטאזום, מבוטא ברמות גבוהות יותר בשמרים האנופלואידיים מהטבע בהשוואה לתאים הלא-אנופלואידיים.

"המנגנון שגילינו מציע תובנות חדשות למה מאפשר לתאים לשגשג למרות הנוכחות של גנים עודפים, ואשר, במקרה שהסביבה תשתנו, יאפשרו להם לייצר יותר חלבונים שעשויים להיות שימושיים בתנאים החדשים", אומרת ברמן. מלבד התובנות החדשות על כמה מהעקרונות הבסיסיים של הביולוגיה של התא, גילוי המנגנון יכול לשמש כדי לפתח אסטרטגיות טיפוליות לבלום את היכולת של פטריות פתוגניות וסרטן להשתמש באנופלואידיות כדי להתגבר על הטיפולים הקיימים כיום.

נקודה חשובה נוספת שעולה מהמחקר, מוסיפה ברמן, היא החשיבות של בחינת המגוון הגנטי הקיים בטבע. "מסיבה כלשהי, שמרי הבירה שמשמשים לרוב במעבדה לא מפעילים את מנגנון פירוק החלבונים המהיר שקיים בתאים האנופלואידיים בטבע. אפשר לדמות זאת למצב שבו בעבר היה לנו רק גנום יחיד של בני אדם, וכיום אנחנו מסתכלים על מגוון גנומים אנושיים כדי להבין כיצד בני אדם שונים עשויים להגיב לתרופה או מצב מסוימים".

כעת, ברמן ושותפיה למחקר מובילים מאמץ מקביל לחקור את הגנום של 1,800 תרביות שונות מ"העולם האמיתי" של קנדידה אלביקנס, פטריה שנמצאת באופן טבעי כחלק מהמיקרוביום של מערכת העיכול שלנו, אבל עלולה להפוך לפתוגן מסוכן אם היא מתפשטת משם אל זרם הדם או איברים פנימיים, תופעה שמתרחשת לרוב אצל מטופלים שסובלים ממערכת חיסון מוחלשת. המחקר עדיין בעיצומו, אבל ברמן מספרת שהניתוחים הראשונים מעידים על כך שהאנופלואידיות נפוצה בקנדידה אלביקנס לא פחות משהיא נפוצה בשמרי בירה. "זו עדות נוספת לכך שבטבע, אנופלואידיות עשויה להיות מועילה לפטריות".

מחקר זה נתמך על ידי מענק מחקר של האיחוד האירופי, ומטרתו היא לבחון גם כיצד תרביות שונות של פטריות, מנבדקים בריאים וחולים, מגיבים למספר המצומצם של תרופות נגד פטריות הקיימות כדי לטפל בזיהומי קנדידה אלביקנס. "אנחנו משערים שהבנת התפקיד של אנופלואידיות בתגובה לטיפולים נגד פטריות תוכל גם ללמד אותנו על מנגנונים דומים שמאפשרים לתאים סרטניים לפתח עמידות לטיפולים כימותרפיים", מסכמת ברמן.