לבבות מיניאטוריים פועמים מסביב לשעון

אנחנו נוטים לקחת דברים ללב קשה יותר בבוקר מאשר בערב. זו אינה מטאפורה אלא נתון רפואי: התקפי לב נפוצים יותר בשעות הבוקר מאשר בהמשך היום, וכשהם מתרחשים בבוקר, הם צפויים להיות חמורים יותר. כמו כן, לשינה סדירה, או העדרה, יש השלכות רפואיות משמעותיות: עבודה במשמרות לילה או חוסר שינה מתמשך הם גורמי סיכון משמעותיים למחלות לב. עובדות אלה מצביעות על קשר הדוק בין בריאות הלב לפעילות השעון הביולוגי - המנגנונים שפועלים בכל תא ותא בגוף בסנכרון עם סיבוב כדור הארץ לאורך היממה.

ד"ר שרון פליישר, החברה החדשה בבית הספר שמוניס לביו-רפואה וחקר הסרטן, קיבלה באחרונה את המענק היוקרתי של מועצת המחקר האירופית (ה-ERC) לחוקרות וחוקרים צעירים, כדי לפתח את הכלים לחקור קשר זה בין בריאות הלב לשעון הביולוגי. במסגרת הפרויקט, היא מפתחת מודלים מיניאטוריים של לבבות פועמים לפי השעון – רקמות שניתן "לשלוט" בשעה אצלן במקביל, במעבדה החדשה רותמים את אותם לבבות פועמים כדי להבין אם מגוון רחב של מחלות לב ללא רקע רפואי מובהק נובעות למעשה מיציאה מאיזון של מערכת החיסון של הגוף שגורמת לה לתקוף ולהרוג את תאי רקמת הלב.

מטלאים למיניאטורות

ההגעה של ד"ר פליישר לאוניברסיטת תל אביב היא סגירת מעגל. את הדוקטורט שלה היא עשתה באוניברסיטה, אצל פרופ' טל דביר מבית הספר שמוניס. שם היא עבדה על פיתוח "טלאים" של רקמת שריר לב שישמשו להשתלה בחולים שהלב שלהם הצטלק בעקבות התקפי לב. גישה זו נמצאת כיום על סף יישום בחולים. בבתר-דוקטורט היא בחרה לפנות לכיוון מעט שונה. היא הצטרפה למעבדתה של פרופ' גורדנה ווניאק-נובאקוביץ, מחלוצות ההנדסה של רקמת לב בעולם, באוניברסיטת קולומביה בניו יורק. שם, במקום לפתח רקמות שריר לב גדולות ומורכבות, היא התמחתה ביצירה של מודלים מיניאטוריים וניתנים לשליטה שמדמים את התפקוד של לב אנושי.

מודלים שכאלה, חלק מתחום מחקר פורץ דרך של "איברים-על-שבב", מתחילים ממה שמכונה "תאי גזע מושרים": לוקחים תא אנושי בוגר, לרוב תא עור או דם, וחושפים אותו לחומרים שמחזירים אותו למצב ראשוני שבו הוא יכול להתמיין חזרה לסוגי תאים שונים. אז, במקרה של ד"ר פליישר, חושפים את תאי הגזע לתנאים שדוחפים אותם להתמיין לשני סוגי התאים העיקריים ברקמת שריר הלב: קרדיומיוציטים – תאי שריר הלב שמתכווצים – ותאי הפיברובלסט שמספקים להם את התמיכה המבנית. את שני סוגי התאים זורעים בג'ל שנח בתוך מיכל גידול ייעודי (ביו-ריאקטור) שפותח במיוחד למטרה זו. שם מקבלים התאים את אותם אותות שהם היו מקבלים בגוף, כולל קצב חשמלי וגירוי מכאני קבועים, שגורמים להם בתוך כמה ימים להפסיק להתנהג כמו תאים עצמאיים שמרחפים להם בג'ל ולהתחבר לרקמה רציפה ומתפקדת שפועמת בקצב אחיד.

הלבבות המיניאטוריים הללו מיועדים לענות לשאלות מדעיות ורפואיות שלא ניתן לפתור בדרכים אחרות. מרבית מה שידוע כיום על הביולוגיה של הלב מקורו במחקר בחיות. אבל בסופו של דבר, עכברים ובני אדם די שונים אלה מאלה. ואכן, תרופה אחר תרופה שהצליחו לרפא עכברים באופן מרשים נכשלו בתרגום לטיפול בבני אדם, ופעמים רבות אחרי פיתוח ומחקרים קליניים שעלו מאות מיליוני דולרים ויותר. לב אנושי מיניאטורי פועם, קטן וזמין מספיק שניתן יהיה לייצר אותו במספרים גדולים, ומפותח מספיק כדי לדמות את הלב האנושי השלם, מציע אפשרויות רבות לחקור את הביולוגיה האנושית ואת הגורמים למחלות לב באופן ישיר.

הפלטפורמה אותה פיתחה ד"ר פליישר במהלך הבתר-דוקטורט שלה, שנקראת מיני-פילאר, נבנתה בדיוק למטרה זו. היא התבססה על פיתוח קודם במעבדה, שהיה הראשון שהצליח ליצור "לב-על-שבב" המדמה את רקמת הלב של אדם בוגר – תנאי בסיסי לחקור מחלות לב ותגובות לתרופות בתנאים שתואמים לגיל שבו מרבית מחלות הלב מתרחשות. אולם כדי להשתמש בפיתוח זה, היה צורך במיומנות טכנית משמעותית וציוד ייחודי בעלויות גבוהות. ד"ר פליישר פיתחה את מיני-פילאר כדי להתגבר על מגבלות אלה:  הפלטפורמה שלה ידידותית למשתמש (יחסית לטכנולוגיות תאי גזע. אל תנסו את זה בבית), ומאפשרת לעקוב בקלות אחר הלבבות המיניאטוריים שגדלים בתוכה במשך שבועות וחודשים, בעת שהם "מפתחים" מחלות לב. ואכן, מיני-פילאר הפכה ל"סוס העבודה" של המעבדה באוניברסיטת קולומביה, ושימשה מאז במספר רב של מחקרים, כמו מחקר שבו גידלו לב מיניאטורי מתאים של ילד שסובל ממוטציה גנטית שגורמת לו לפגיעה בלב, והשתמשו במודל כדי למצוא איזו תרופה תוכל להועיל לילד, או כדי לבחון כיצד קרינה קוסמית עלולה לפגוע בלבבות של אסטרונאוטים.

הלב מותקף מבפנים

אז קיבלה ד"ר פליישר טלפון מהמחלקה לראומטולוגיה בבית החולים הפרסביטאריני בניו יורק. זאבת (לופוס) היא מחלה אוטואימונית – מחלה שבה מערכת החיסון של הגוף מתחילה לייצר נוגדנים שבמקום לתקוף זיהומים, תוקפים את תאי הגוף עצמו. המחלה נפוצה בהרבה בנשים מאשר בגברים, ובין רבע למחצית מהחולות בזאבת סובלות מפגיעה בשריר הלב, שיכולה אצל חלקן גם להוביל לנזק חמור ואי ספיקת לב. אולם עד היום, לא היה ברור מה מבדיל בין חולת זאבת שסובלת מנזק ללב לזו שהלב שלה נותר ללא פגע. צוות הרופאים שפנה לד"ר פליישר אסף מאגר נרחב של דגימות מחולות זאבת, וכשהם שמעו מה ד"ר פליישר מפתחת, הם ביקשו לראות אם ניתן להשתמש בלבבות המיניאטוריים שלה ובמאגר הדגימות שלהם כדי לפענח מה מבדיל בין מי שסובלת מפגיעה בלב ולמי שלא.

הניסוי עצמו היה פשוט יחסית. הרופאים בידדו את הנוגדנים העצמיים (שתוקפים את הגוף) מדם החולות. אז הוסיפו את הנוגדנים העצמיים של כל חולה בנפרד ללב מיניאטורי אחר. מכיוון שבצלוחית לא היה דבר מלבד רקמת שריר הלב הפועמת והנוגדנים העצמיים, לא תאים של מערכת החיסון ולא שום מנגנון ביולוגי אחר שיכול לגרום לנזק, כל שינוי שנמדד אפשר היה לייחס ישירות לפעילות הנוגדנים העצמיים.

והניסוי הצליח. אצל חולות זאבת עם מחלת לב, הנוגדנים העצמיים אכן נקשרו לרקמת שריר הלב ופגעו בה. הם שיבשו את הפעילות החשמלית של הלב המיניאטורי. הם גרמו לתאי הפיברובלסט להפריש חומרים שמביאים להצטלקות והתקשות שריר הלב ולפגיעה ביכולת שלו להתרחב ולהתכווץ באופן תקין. הם גם פגעו בחילוף החומרים התקין של תאי הקרדיומיוציטים, שפגיעים במיוחד לסוג כזה של נזק בשל הדרישות האנרגטיות הרבות שהתפקיד שלהם מחייב. בעזרת שיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת הרווארד, הם השוו בין הנוגדנים העצמיים של החולות שסבלו מפגיעה בלב לאלו שלא, וזיהו ארבעה נוגדנים חשודים – כולם לא זוהו קודם לכן כאחראים לנזק אוטואימוני ללב.

במעבדה בבית הספר שמוניס, ד"ר פליישר מתכוונת לרתום תקדים זה לגישה כוללנית ונרחבת. חלק ניכר ממחלות הלב המאובחנות כיום מוגדרות כאידיופאתיות – מושג רפואי שמשמעותו בעצם שלא יודעים מה הסיבה למחלה. ד"ר פליישר מעריכה כי לפחות את חלק ממחלות הלב הללו ניתן יהיה להסביר בעזרת הפעילות של נוגדנים עצמיים שלא זוהו עד היום, כמו אצל חולות הזאבת, והיא תבחן זאת בחשיפה של הלבבות המיניאטוריים שלה לדגימות דם של חולים שונים. באותה גישה, ד"ר פליישר, בשיתוף פעולה עם קרדיולוגים מאיכילוב, מתכוונת גם לפענח מנגנון שכבר הסתמן במחקרים קליניים קודמים אצל חולים שאובחנו עם קרדיומיופתיה מורחבת, מחלה שבה שריר הלב מתרחב ומחלש מסיבה שאינה ברורה עד תום. קו מחקר זה, של פיענוח האופן שבו נוגדנים עצמיים גורמים למחלות לב, קיבל באחרונה מענק מחקר מטעם הקרן הישראלית למדע (ISF).

מודלים בארבעה ממדים

מחקר הנוגדנים העצמיים משלים את פרויקט הדגל של המעבדה החדשה:  להבין כיצד השעון הביולוגי, או למעשה השעונים הביולוגיים השונים, משפיעים בפועל על בריאות הלב. לכל תא בגוף שלנו יש שעון מולקולרי – אוסף של גנים וחלבונים שמשנים את קצב פעילותם באופן מחזורי לאורך היממה. שעונים אלה גם מחוברים למחזורי האור\חושך, השינה והתזונה שלנו במשך היום והלילה, ומשפיעים על מה כל תא עושה בשעות שונות ביום. לב-על-שבב הוא מודל תלת ממדי, אבל התעלמות מממד הזמן כמוה כהנחה שהלב בארבע לפנות בוקר זהה ללב בארבע אחרי הצהריים. מחקרים אפידמיולוגיים רבים על השעון הביולוגי ובריאות הלב מראים כי הנחה זו אינה נכונה. אולם המנגנונים המולקולריים שאחראים לשינויים נותרו ברובם לא מפוענחים.

פרויקט ה-ERC של ד"ר פליישר מיועד להוסיף את הממד הרביעי החסר: להנדס לבבות מיניאטוריים עם שעון ביולוגי פועם ואף ניתן לכיוונון. הצלחה בכך תאפשר לענות על שתי שאלות משמעותיות לגבי בריאות הלב, שעד היום לא היו כלים מתאימים לחקור אותם בבני אדם: מדוע מחלות לב מתנהגות שונה ביום ובלילה, ומדוע הפרעות בשינה והמאפיין הנפוץ של אורח החיים המודרני, שחוקרים נוהגים לכנות "ג'ט לג חברתי" – חוסר התאמה שיטתי בין צרכי השינה של הגוף לשעות הערות שהעבודה והחיים החברתיים כופים – מביאים לסיכון מוגבר למחלות לב. מעבר לשאלות בסיסיות אלה, הלב המיניאטורי בארבעה ממדים יאפשר לבדוק שאלה רפואית מעשית בהרבה. תרופות ללב עשויות להשפיע אחרת בשעות שונות, אולם מכיוון שמחקרים קליניים הם יקרים ומורכבים, לא ניתן להיעזר בהם כדי לבחון זאת לעומק. בעזרת הלב-על-שבב של ד"ר פליישר, ניתן יהיה לבדוק בקלות מה הוא הזמן האופטימלי לקחת כל תרופה.