כשמנהל הייצור של התאים יורד מהפסים

ההבנה הבסיסית של הביולוגיה המולקולרית המודרנית היא שמידע גנטי משועתק מה-DNA למולקולות RNA שליח. מולקולות אלה מגיעות לריבוזום, מכונת ייצור החלבונים של התא, המתרגם אותן לחלבונים, שהם אלה שאחראים לרוב המכריע של התפקודים של התא ולאופן שבו הוא מתקשר עם הסביבה וכלל האורגניזם ומגיב לאותות חיצוניים. אולם תהליך פשוט לכאורה זה תלוי בתיאום מורכב באופן עוצר נשימה בין מספר רב של מולקולות שונות. מחקרה של פרופ' אורנה אלרואי-שטיין מבית הספר שמוניס לביו-רפואה וחקר הסרטן ומבית הספר סגול למדעי המוח מוקדש להבנת השלב האחרון של תהליך מורכב זה ועוסק בשאלה מה מעצב ומבקר את תהליך התרגום של ה-RNA לחלבונים.

במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת NAR Molecular Medicine מבית ההוצאה האקדמית של אוניברסיטת אוקספורד, פענחו פרופ' אלרואי-שטיין ועמיתיה מה קורה כאשר חלבון שממלא תפקיד מרכזי בבקרת תהליך התרגום מ-RNA לחלבון - חלבון שמהווה אחד מ"מנהלי הייצור" של התא - פועל בצורה לא תקינה כתוצאה ממוטציה. המחקר שהוביל לגילוי זה מתמקד במחלה תורשתית נדירה שנקראת  'מחלת העלמות החומר הלבן מהמוח'. זוהי מחלה נוירו-דגנרטיבית שמתחילה להתפתח אצל הסובלים ממנה בגיל שלוש בערך ומביאה למות המטופלים במהלך שנות ההתבגרות שלהם. המחקר של פרופ' אלרואי-שטיין יסייע למציאת דרכי טיפול במחלה זו, וגם תורם להבנה הבסיסית של אופן הפעולה של התא וכיצד הבקרה של תהליכי תרגום הRNA משפיעים על תפקודים תאיים רבים ושונים.

מחלת היעלמות החומר הלבן מהמוח היתה בגדר חידה במשך שנים רבות. היה ידוע כי היא נגרמת ממוטציות באחד הגנים המקדדים לחלבונים המרכיבים את קומפלקס החלבונים eIF2B , שמהווה נקודת שליטה עיקרית בהתחלת תהליך התרגום בריבוזום של מולקולות RNA שליח המקודדות לכלל החלבונים השונים בכל תא", מסבירה פרופ' אלרואי-שטיין. "אולם מסיבה שלא מובנת עד תום, רק סוגי תאים מעטים בגוף מושפעים ממוטציה זו, כשהתאים העיקריים שנפגעים נקראים אסטרוציטים. אלה הם תאים מרתקים בעלי צורת כוכב שמהווים סוג התא העיקרי שנמצא במוחנו. תפקידם הוא לדאוג לתחזוקה השוטפת של המוח ותאי העצב שבו".

פריצת דרך בחקר תאי האסטרוציטים

במחקר קודם, פרופ' אלרואי-שטיין והחוקרות והחוקרים במעבדתה היו הראשונים לפתח מודל עכברי שמדמה את מחלה זו. לאחר שהשיגו זאת, האתגר הבא היה להבין איך להשתמש במודל כדי לחקור את תהליך התרגום באסטרוציטים. "השיטה המקובלת לחקור את תהליכי בקרת תרגום RNA לחלבונים כוללת מיצוי של הריבוזומים מהתאים, בייחוד של מה שנקרא 'פוליזום' - מספר רב של ריבוזומים שמחוברים לאותה מולקולת RNA ומתרגמים אותה במקביל להרבה עותקים של אותו חלבון. לאחר מיצוי אפקטיבי של כל הפוליזומים השונים מהתאים, ניתן לרצף את מולקולות ה-RNA שליח אליהן הם מחוברים, וכך להבין אילו מקטעים מהגנום מתורגמים בפועל בתא לחלבונים בכל נקודת זמן. כך, בעזרת השוואה בין תאים בריאים וחולים, ניתן לזהות אילו גנים לא מתורגמים כראוי לחלבונים כתוצאה מהמוטציות הקשורות למחלה".

אולם במשך תקופה ארוכה, הניסיונות למצות את הריבוזומים מאסטרוציטים כשלו. מחקר משמעותי שפורסם לפני שנתיים על ידי פרופ' אלרואי-שטיין והדוקטורנטית שיר מנדלבאום, התגבר על אתגר זה. "הגילוי התבסס על ההבנה שלנו שבאסטרוציטים, מרבית הריבוזומים 'קשורים' לממברנות שקיימות בתוך התאים. לכן פיתחנו תהליך שבו קודם משחררים את הריבוזומים מהממברנות ואז ניתן למצות אותם ביעילות ולרצף את ה-RNA שליח המחובר להם".

במחקר החדש, שיטה זו אפשרה לפרופ' אלרואי-שטיין ועמיתיה לזהות, לראשונה, אילו גנים לא מתורגמים באופן תקין לחלבונים באסטרוציטים עם המוטציה הגורמת למחלת 'היעלמות החומר הלבן מהמוח'. "גילינו כי אפילו מוטציה חלשה בגן יחיד יכולה לשבש את בקרת התרגום של כ-30% מהגנים שאסטרוציטים אמורים לבטא באופן תקין - וכי רבים מהחלבונים החסרים קשורים לתהליכי חילוף החומרים וייצור האנרגיה של התא. הגילוי מספק בסיס לזיהוי של מטרות לפיתוח טיפולים חדשים וגם מרמז מדוע דווקא אסטרוציטים, עם דרישות האנרגיה הגבוהות שיש להם בתפקידם בתחזוקת המוח, הם התאים שנפגעים במיוחד מהמוטציה האופיינית למחלה".