איך גן נולד: בעקבות המנגנונים המאפשרים חדשנות בטבע

"כמה חולפים הם מאוויי אנוש ומאמציו! כמה ספורות הן שעותיו, ולכן מה דל פרי עמלו בהשוואה לזה שנצטבר בטבע במשך תקופות גיאולוגיות ארוכות! האם עלינו להתפלא על זה שמעשי ידי הטבע 'אמתיים' הם בטיבם יותר ממעשי ידי האדם ושהם מסוגלים לאין ערוך לתנאי החיים המסובכים ביותר והחתומים בחותמה הברור של מלאכת מחשבת נעלה יותר?"

הפליאה הזו של צ'ארלס דרווין מיכולות היצירה של האבולוציה שהביע בספרו "מוצא המינים" (תרגום: שאול אדלר) נכונה לא פחות 150 שנה מאוחר יותר. גם כיום, אפילו במודלי הבינה המלאכותית החדשניים ביותר, שאומנו על מיליארדי נקודות מידע ופועלים על גבי תשתיות מחשוב עצומות, רמת המורכבות עדיין נמוכה מזו של תא חי יחיד. מה, אם כן, מאפשר את החדשנות האינסופית של הביולוגיה? מענק המחקר היוקרתי ERC Starting Grant, אותו קיבל באחרונה ד"ר עידן פרומקין מבית הספר שמוניס לביו-רפואה וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב, שואף לחשוף את המנגנונים שמניעים את אחד מהמנועים העיקריים של החדשנות הגנטית באבולוציה: לידתם של גנים חדשים.

גנים יש מאין

מחיידקים ועד לפרימאטים, לכל מין ומין על פני עץ החיים המסועף יש מאות גנים שונים הייחודים לו הנקראים "גנים יתומים": רצפי דנ"א מקודדי חלבונים שאין להם שום רצפים מקבילים מוכרים במינים אחרים. הגנים היתומים נמצאים בכל, ובמספרים גדולים. כך למשל, רק בדנ"א של חיידקי המיקרוביום של המעיים, מחקרים חדשים מצאו יותר ממיליון גנים יתומים שונים. אולם הרוב המכריע של הגנים היתומים בטבע כלל לא אופיין עד היום, תפקידיהם הביולוגיים אינם ידועים, והבנת המנגנונים שמאפשרים את היווצרותם עודנה בחיתוליה.

גנים יתומים שכן נחקרו מעידים על כך שיכולה להיות להם חשיבות רבה. גנים יתומים מאפשרים למינים לשרוד בטמפרטורות נמוכות באופן קיצוני, אחרים ממלאים תפקיד בהתרבות תאים סרטניים. במיקרואורגניזמים, גנים יתומים תורמים רבות לשונות הגנטית שמאפשרת לחיידקים ולווירוסים להסתגל במהירות לתנאים חדשים כמו חשיפה לאנטיביוטיקה, תגובת מערכת החיסון של המאכסן או שינויים אחרים בסביבה.

"בשורה התחתונה, עדיין חסר לנו 'סיפור המוצא' של חלק ניכר מהגנים בכל מין ומין", מסביר ד"ר פרומקין. "לחיידקים ווירוסים גנומים קטנים יחסית הנתונים לאבולוציה מהירה, עם שיעור גבוה של גנים יתומים, ולכן המחקר של אורגניזמים אלו מציע הזדמנות לחשוף איך גן נולד".

שתי הדרכים ליצירה של גן

אם כן, כיצד בא לעולם גן חדש? אפשרות אחת היא התרחשות של שינוי מהיר וחד בגן קיים, שהוא כה משמעותי שהכלים החישוביים הקיימים לא מאפשרים לזהות מה מקורו. במלים אחרות, גנים יתומים עשויים לשקף רק את מגבלות היכולת המדעית להתחקות אחר השושלת הגנטית של כל גן וגן. אפשרות שנייה, ומעניינת עוד יותר, היא שלגנים יתומים אכן אין שושלת של גנים שאבדה בערפילי הזמן, אלא שמקורם בחלקים מהגנום שלא מכילים גנים. תהליך זה, שבו רצף דנ"א חסר תפקוד משתנה באופן אקראי והופך לגן, נקרא יצירה של גן "דה נובו" – יש מאין.

במהלך הפוסט-דוקטורט שלו במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), ד"ר פרומקין סיפק עדות ישירה לכך שהתהליך השני כלל אפשרי. הוא בנה ספרייה של מאה מיליון רצפי דנ"א אקראיים והחדיר אותם למיליוני תאי חיידקים. מתוך כל אותם רצפים אקראיים ונטולי היסטוריה אבולוציונית, הוא הצליח לזהות אלפי רצפים שהעניקו לחיידקים תפקודים ביולוגיים חדשים: חלקם עזרו לחיידקים לשרוד בתנאים רעילים, אחרים העניקו להם עמידות בפני וירוסים תוקפי חיידקים ("בקטריופאגים"). "הרצפים האקראיים הללו מקודדים לחלבונים עם תכונות ביו-פיזיקליות שקיימות בחלבונים שמקורם בגנים יתומים, והם מדמים את השלבים המוקדמים ביותר של יצירת גן דה נובו", מסביר ד"ר פרומקין. כעת, במסגרת פרויקט המחקר Genovation במימון ה-ERC, פרומקין מבקש לפענח את המנגנונים המולקולריים שמאפשרים לגנים שנוצרו באקראי ולחלבונים חדשים להפוך לבעלי תפקוד משמעותי ולשנות את גורלם של אורגניזמים.

הטוב, הרע והלא נורא

בשלב הראשון, פרומקין וחברי המעבדה שלו מיפו בצורה שיטתית את השינויים בתא חיידקי כאשר רצף דנ"א אקראי בא לידי ביטוי. באמצעות מעקב אחר קצב הגידול של מיליוני וריאנטים של חיידקים במקביל, החוקרים בחנו כיצד רצפים אקראיים שונים משפיעים על התפקוד של החיידק אי-קולי. המטרה היא לזהות שלוש קטגוריות של רצפים חדשים: המקרים הנדירים בהם החלבון החדש מועיל לתא ומגביר את קצב הגידול שלו, המקרה הנפוץ שבו לחלבונים אין השפעה ניתנת לזיהוי, והחלבונים החדשים שפוגעים בחיידק או הורגים אותו.

מחקר זה מאפשר לאפיין חלבונים חדשים שמיוצרים על ידי התא ולא מזיקים לו – דרישת קדם לכל גן חדש כדי שלא יסולק על ידי האבולוציה מהגנום של החיידק ויוכל לקבל את ההזדמנות להפוך למועיל. אולם גם זיהוי חלבונים מזיקים יכול להניב תועלת רבה. "בניסויים ראשוניים, הסטודנטים שלי כבר הצליחו לזהות רצפים שמונעים לחלוטין התרבות של חיידקים", מספר ד"ר פרומקין. "אנחנו משערים שהם מפריעים באופן פעיל לתפקוד של תהליכים חיוניים לתא, בדומה לרעלנים טבעיים. ההבנה כיצד רצף אקראי לחלוטין מצליח לפגום כך בתפקוד של חיידק יכולה לשמש בסיס לסוגים חדשים לחלוטין של אנטיביוטיקה".

להשתלב במכונה קיימת

כדי שחלבון חדש ימלא תפקיד ביולוגי, הוא לא יכול לפעול בחלל ריק, אלא חייב ליצור אינטראקציות עם המערכת המולקולרית המשוכללת המרכיבה את התא. כיוון המחקר השני של ד"ר פרומקין יתמקד במנגנונים המאפשרים לחלבון חדש לחלוטין להשתלב במערכות תאיות קיימות.

באמצעות בחינה שיטתית של חלבונים שנוצרים מרצפים אקראיים, ד"ר פרומקין חוקר כיצד רצפים חדשים יכולים ליצור אינטראקציות עם מנגנונים ביולוגיים בסיסיים, להשתלב ברשתות תאיות, ולעיתים אף לשנות את פעילותן. גישה זו מסייעת לחשוף את העקרונות המאפשרים הופעה של תפקודים ביולוגיים חדשים ואת התנאים שבהם חלבונים חדשים יכולים להפוך לחלק פעיל ומשמעותי במערכת שמקיימת את החיים.

ללמוד מהיתומים של הטבע

בשלב השלישי, ד"ר פרומקין מתכנן להשלים את המחקר של רצפים אקראיים עם התמקדות במגוון העצום של גנים יתומים שהתפתחו באופן טבעי בווירוסים שתוקפים חיידקים. בקטריופאגים, או "פאגים" כפי שבקהילה המדעית מכנים אותם בחיבה, הם הישויות הביולוגיות הנפוצות ביותר על פני כדור הארץ, והגנום שלהם מלא בגנים קטנים ומשתנים במהירות שלא דומים לשום גן אחר במאגרי המידע הקיימים. "הספריות האקראיות מאפשרות לנו להבין מה אפשרי באופן עקרוני בביולוגיה", מסביר ד"ר פרומקין. "הגנים היתומים של פאגים מראים לנו מה האבולוציה בחרה ושכללה בפועל. המחקר המקביל מאפשר לנו לא רק להבין כיצד גנים חדשים נולדים, אלא גם מה הופך אותם לסיפור הצלחה".

המגוון העצום של גנים יתומים נוצר ומתפתח כתוצאה ממרוץ חימוש לא פוסק: פאגים מפתחים ללא הרף כלים מולקולריים חדשים שמאפשרים להם להשתלט על תאי חיידקים, "לחווט מחדש" את חילוף החומרים של התא לצורכיהם ולדכא כל התנגדות שהתא מנסה להציב בדרכם. באמצעות שילוב של כלים חישוביים וגנטיים, ד"ר פרומקין וצוותו מזהים גנים יתומים שחיוניים לווירוסים כדי להשלים את השלבים השונים של הדבקת תא החיידק. כך, הבנת הגורמים שהופכים גן יתום טבעי למוצלח מסייעת לחשוף את עקרונות החדשנות הגנטית, כפי שעוצבו והשתכללו בידי האבולוציה לאורך מיליארדי שנים.