לגדול תחת לחץ: כיצד פטריות פתוגניות שורדות טיפול תרופתי

אנו נרגשים לבשר על מינוייה של פרופ' יהודית ברמן לאקדמיה הלאומית האמריקאית למדעים (NAS) ולאקדמיה האמריקאית לאמנויות ומדעים (AAAS), שתיים מהאגודות המדעיות החשובות בארה"ב ובעולם, כהכרה בעשרות שנות מחקר מדעי פורץ דרך, שכולל תרומות יסודיות להבנתנו כיצד פטריות מסוכנות לבריאות מגיבות לטיפולים אנטי-פטרייתיים.

בין 15% ל40% מהחולים שנדבקים בזיהום פטרייתי שחודר לזרם הדם או לרקמות העמוקות שבגופם ימותו כתוצאה מהזיהום, גם אם הם יקבלו טיפול תרופתי שעל הנייר – על סמך ניסויים במעבדה – אמור להרוג את הזן שפוגע בהם. במשך עשרות שנים, הפער הזה בין יעילות הטיפולים במעבדה לתועלת שהם מציעים לחולים הוסבר במאפיינים שונים של גוף המטופלים, מצב מערכת החיסון שלהם, והקושי להביא ביעילות את התרופה לכל אזורי הגוף בהם פגעה הפטרייה. מחקריה של פרופ' ברמן בעשור האחרון ניסחו מחדש הבנה זו. היא הראתה כי חלק ניכר מהתשובה למה הטיפולים לא מועילים בפועל נמצאת בפטרייה עצמה, ובתופעה שהיא הגדירה בתור "סבילות לטיפול אנטי-פטרייתי".

במחקר פורץ דרך שהתפרסם בשנת 2018 בכתב העת המדעי Nature Communications, פרופ' ברמן ושותפיה הראו כי עמידות וסבילות לטיפול, מושגים שעד אז ההבחנה ביניהם במחקר של פטריות היתה עמומה, מייצגים שתי תופעות ביולוגיות מובחנות. עמידות היא מאפיין גנטי של אוכלוסייה שלמה של תאי פטריות: כלל התאים נושאים מוטציה שמאפשרת להם להתחלק ולגדול גם בהשפעת ריכוזים גבוהים של תרופות. בהתאם, הגישה המקובלת לאבחון והגדרה של זני פטריות עמידים לתרופות היא מדידת ההשפעה של הטיפול על תרבית של תאי הפטרייה לאחר 24 שעות. סבילות, לעומת זאת, היא כאשר שיעור מסוים מתאי הפטרייה (שיכול לנוע בין 5% ל-90% מכלל התאים), ממשיכים לגדול בקצב איטי תחת הטיפול התרופתי, וכתוצאה מכך, מדידת התרביות אחרי 24 שעות לזיהוי עמידות של התאים מחמיצה את התופעה, שניתנת לזיהוי רק לאחר 48 שעות.

פרופ' ברמן והחוקרים במעבדתה פיתחו כלים למדוד ולכמת את הסבילות של זנים שונים לטיפולים אנטי-פטרייתיים. בעזרת כלים אלה, הם הראו כי הסבילות תלויה במנגנונים שמשמשים את תאי הפטרייה בהתמודדות על מצבי לחץ שונים, ולא באינטראקציות ישירות עם התרופה. בהתאם, שילוב של חומרים שמנטרלים מנגנוני תגובה ללחץ אלה, יחד עם הטיפול האנטי-פטרייתי, מאפשר להתגבר על הסבילות ולחסל את הפטרייה ביעילות. כמו כן, בדמם של חולים שסובלים מזיהומים חוזרים ונשנים למרות טיפול תרופתי נמצאו זני פטריות בעלי סבילות גבוהה לטיפול. על בסיס ממצאים אלה, היא ועמיתיה פיתחו את המסגרת הרעיונית שמשמשת היום לחקור אופני תגובה שונים של זני פטריות לטיפולים.

הקריירה האקדמית הענפה של פרופ' ברמן החלה באוניברסיטת מינסוטה, שם היא עסקה במחקר של טלומרים, ה"כיסויים" המגינים ששומרים על קצות הכרומוזומים, ושל הכרומטין, מבנה החלבונים שאורז את הדנ"א בגרעין התא, וששינויים בו קובעים אילו גנים יהיו זמינים ל"קריאה" שמאפשרת לתרגם אותם לחלבונים, ואילו דחוסים ואינם נגישים. מחקרים אלה הובילו אותה להתמקד בקנדידה אלביקנס, הפטרייה שאחראית לחלק ניכר מהזיהומים הפטרייתיים בבני אדם, תחילה במחקר כיצד תאי הפטרייה משנים את צורתם ואז, במחקר פורץ דרך בכתב העת המדעי Science מ-2006, כיצד תאי פטרייה מפגינים עמידות לטיפול בגלל שיש להם מספר לא רגיל של עותקים של כרומוזומים מסוימים, תופעה שנקראת אנאפלואידיה. מאמר נוסף שהתפרסם בכתב העת Nature בשנת 2013 ניפץ את ההנחה שכל תאי הפטרייה הפתוגנית נושאים שני עותקים של הגנום שלהם. פרופ' ברמן הראתה כי התאים יכולים לתפקד גם עם עותק יחיד, במחקר שפתח שפע אפשרויות חדשות למחקר גנטי של גורם מחולל מחלות משמעותי זה. היא הצטרפה לאוניברסיטת תל אביב בשנת 2011 ואת המעבדה שלה במינסוטה סגרה בשנות 2015, מרכזת את המשך המחקר בבית הספר שמוניס לביו-רפואה וחקר הסרטן.