חשמל בגוף: ננו-חלקיקים בעלי מטען חשמלי יכולים להוביל תרופות לאיברים ספציפיים

מהפכת ה-mRNA צברה תאוצה ופרסום כלל עולמי בעקבות מגפת הקורונה. אולם חיסונים נגד נגיפים הם רק קצה הקרחון של פוטנציאל השימוש במולקולות mRNA עטופות בבועות שומן מיקרוסקופיות (שנקראות LNPs) כדי לשנות את התפקוד של תאים ורקמות ספציפיים בגוף. למרות זאת, הגשמת הפוטנציאל דורשת פיתוח של LNPs שידעו להגיע למקומות הנכונים בגוף.

במחקר חדש שהתפרסם בכתב העת המדעי ACS Nano, חוקרים במעבדתו של פרופ' דן פאר בבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן גילו כי סינתזה של שומנים מסוימים המהווה חלק מיצירת חלקיקי השומן יכולה להפוך את החלקיקים לבעל מטען חשמלי חיובי זעיר, וכי לאחר ההזרקה לגוף החלקיקים הטעונים הללו מתרכזים בריאות - שלא כמו LNPs ללא מטען, שמגיעים בעיקר לכבד ולטחול. הם הראו עוד כי LNPs כאלה יכולים לשמש כדי להוביל mRNA המקודד רעלן שמקורו בחיידק ולגרום למותם של תאי סרטן בריאות, עדות לכך שהגילוי יכול לשמש לפיתוח טיפולים חדשים ומוכווני מטרה לטיפול בסרטן ריאות קשה ובגרורות סרטניות לריאות - אחת מסיבות המוות העיקריות אצל המתמודדים עם סרטן גרורתי.

מהחיסונים לטיפולים מכווני מטרה

ד"ר גונה סומה נאידו וד"ר ריקרדו רמפדו, פוסט-דוקטורנטים במעבדה שהובילו את המחקר, מסבירים כי הם יצאו לדרך בניסיון למצוא פתרון לבעיה טכנית ומעשית. "LNPs עשויים משילוב מספר מולקולות שומן קצרות שנקראות ליפידים, הנוטים ליצור יחדיו בועה מגוננת סביב מולקולת ה-mRNA כתוצאה מהתכונות הכימיות שלהם, כמו אופיים ההידרופובי (הנרתע ממים). הידרופוביה זו דוחפת את הליפידים ליצור צורות המצמצמות ככל הניתן את החשיפה שלהם למים", מסביר ד"ר רמפדו.

בחירת סוגים ושילובים שונים של ליפידים קובעת אם ה-mRNA ייכנס בהצלחה לתאים ויתורגם לחלבונים. "הLNPs צריכים להישאר יציבים בייצור במפעל, במבחנות עד שהם מוזרקים לגוף, ובעת שהם זורמים במחזור הדם. כשהם נכנסים לתאים, זה קורה לרוב דרך האנדוזום, 'איבר העיכול' של התא", אומר ד"ר רמפדו. אז, ה-mRNA צריך להשתחרר מהאנדוזום לתוך הציטופלזמה של התא, שם הוא יכול להיות מתורגם לחלבונים. "כדי להבטיח שתהליך זה יושלם בהצלחה, אנחנו מתכננים LNPs עם ליפידים מיוננים, כדי שכשהם ייכנסו אל האנדוזום, שהוא סביבה חומצית יותר, הם יקבלו מטען חיובי מספיק שיגרום להם ליצור אינטראקציה עם הממברנה של האנדוזום, לשבש אותה ולדחוף את ה-mRNA לציטופלזמה", אומר ד"ר נאידו.

שינוי כימי קטן - השפעה טיפולית גדולה

המחקר החל בניסיון רחב היקף ליצור ליפידים מיוננים שמאפשרים את התהליך התוך-תאי המורכב, אבל גם נשארים יציבים בייצור רחב היקף של LNPs לשימוש קליני. "יצרנו ובדקנו ספרייה של ליפידים שונים תוך כדי התמקדות במאפיין נחקר פחות של הליפידים - המולקולה הקושרת בין הראש והזנב של כל ליפיד", מוסיף ד"ר נאידו. להפתעתם, הם גילו כי שימוש בליפידים מיוננים הבנויים משתי מולקולות קושרות מסוימות (שנקראות אמיד ושתנן) יוצר LNPs שמתרכזים בריאות.

"כדי להבין מה גורם ל-LNPs האלה להגיע דווקא לריאות, השתמשנו בשיטות סטטיסטיות מורכבות של מאפייני החלקיקים, כשאנחנו בוחנים מאפיינים שונים כמו גודל ומטען חשמלי של כל חלקיק בהשוואה בין החלקיקים השונים בספרייה שבחנו. מצאנו שמטען חשמלי חיובי זעיר הוא מה שמבדיל בין ננו-חלקיקים שמגיעים לריאות לבין אלה שמתרכזים בכבד ובטחול", מספר ד"ר רמפדו. הם גם בחנו אילו תאים בריאות קולטים את ה-LNPs החיוביים. "מצאנו אותם בכל סוגי התאים השונים בריאות, עדות לכך שהכניסה שלהם לתאים אינה תלויה במאפיינים של סוג תא ספציפי". לבסוף, הם ניסו לטפל בעכברים הסובלים מגרורות של סרטן מסוג מלנומה בריאות בעזרת ננו-חלקיקים הנושאים mRNA שמקודד לרעלן של חיידק, והראו כי הטיפול מקטין את הגידולים ומאריך את תוחלת החיים של העכברים.

"הגילוי שלנו מראה כיצד שינויים כימיים זעירים מאפשרים לנו לשנות את התכונות וההתנהגות של LNPs, ומסמן את הדרך לפיתוח של טיפולים חדשים לגידולים בריאות. ברמה עקרונית יותר, המחקר מדגים כי שינויים במטען החשמלי משפיעים על התפזרות הננו-חלקיקים ברקמות ספציפיות. בשילוב עם שיטות אחרות לייצור של LNPs המכוונים לסוגי תאים ספציפיים, גישה זו יכולה לאפשר פיתוח דור חדש של טיפולי mRNA מוכווני מטרה", מסכם פרופ' פאר את השלכות המחקר.