דרך העור אל המוח: האם גילוי מהפכני יאפשר לצפות פרקינסון 20 שנה מראש?

טכנולוגיה פורצת דרך לזיהוי הצטברות חלבונים האופייניים למחלת הפרקינסון עשויה לחולל מהפכה באבחון המחלה. השיטה החדשה, המבוססת על בדיקת דגימות עור, מבטיחה אפשרות לאבחון עד 20 שנה לפני הופעת התסמינים הקליניים. פריצת דרך זו עשויה להוביל לשיפור משמעותי ביעילות הטיפול ובאיכות חייהם של החולים במחלה הנוירודגנרטיבית, שכיום מאובחנת רק לאחר הופעת סימנים נוירולוגיים בולטים.

צוות חוקרים בינלאומי, בהובלת מדענים מאוניברסיטת תל אביב ובשיתוף שלושה מרכזים רפואיים בישראל, פיתח שיטה מתקדמת לזיהוי הצטברות חלבון אלפא-סינוקלאין בתאי עצב - סמן ביולוגי מובהק למחלת פרקינסון. המחקר, שפורסם בכתב העת Frontiers in Molecular Neuroscience, נוהל על ידי צוות מהפקולטה למדעי החיים ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, בראשות פרופ' אורי אשרי והדוקטורנטית אופיר שדה.

מחלת הפרקינסון, הנחשבת לשנייה בשכיחותה מבין המחלות הנוירודגנרטיביות אחרי אלצהיימר, משפיעה על חייהם של כ-8.5 מיליון אנשים ברחבי העולם. בישראל לבדה מאובחנים כ-1,200 חולים חדשים מדי שנה. המחלה מאופיינת בהרס הדרגתי של תאים מייצרי דופמין (דופמינרגיים) באזור מוחי הידוע כ"חומר השחור", תהליך המוביל לפגיעה משמעותית באיכות החיים.

נכון להיום, אבחון המחלה הוא על פי תסמינים קליניים, דוגמת רעד, או בעיות בתנועה ובהליכה, באמצעות שאלונים. "התסמינים הללו מופיעים בשלב מתקדם של המחלה, בשלב שבו בין 50% ל-80% מהתאים הדופמינרגיים כבר מתו", מסביר אשרי. "ולכן הטיפולים הקיימים מסייעים רק במעט, ומקלים בעיקר על הבעיות המוטוריות של החולים. מטרת המחקר היא לפתח כלי מחקרי שיאפשר לאבחן את מחלת פרקינסון בשלב מוקדם הרבה יותר, בזמן שניתן עדיין לטפל בה ולמנוע את ההתדרדרות הצפויה".

מבחינה ביוכימית, התיאוריה המקובלת גורסת כי המחלה נגרמת עקב הצטברות משקעי חלבון רעילים בתאי עצב באזורי המוח האחראים על פעילות מוטורית. "מוחם של חולי פרקינסון מתאפיין בהיווצרות משקעים גדולים של חלבון בשם אלפא-סינוקלאין, הקשורים לתהליך הדרגתי שבו מתים תאים באזור 'החומר השחור' שבמוח האמצעי", מוסיף אשרי. מות התאים גורם לירידה בשחרור דופמין במוח, וכתוצאה מכך לבעיות מוטוריות ובהמשך קוגניטיביות.

"חלבון האלפא-סינוקלאין קיים אצל כולנו. זה חלבון שנמצא בתצורה הטבעית שלו באזור שמקשר בין תאי העצב. אצל חולי פרקינסון הוא מתחיל לשקוע, לייצר צברים ומשקעים שגורמים להרס תאי העצב. על אף שצברי החלבון הם מאפיין מובהק של המחלה, אין עדיין שום מדד כמותי ביולוגי לאבחונה, וזה נעשה רק על בסיס שאלונים ודיווח של המטופלים אודות התסמינים הקליניים של המחלה" מסביר אשרי.

לדברי שדה, "הצטברות החלבון בתאים מתחילה כ-15 שנים ויותר לפני הופעת התסמינים, והרס תאי העצב כ-10-5 שנים לפני שניתן לאבחן את המחלה באמצעים הקיימים היום. כך שלמעשה, יש בידינו חלון זמן ממושך של עד 20 שנה לאבחון ולמניעה, לפני הופעת התסמינים. אם נצליח לזהות את התהליך בתחילתו, אצל אנשים בני 30, 40, או 50, ייתכן שנוכל למנוע את המשך הצטברות החלבון, ואת מות התאים".

מחקרי עבר העלו כי ניתן לאתר הצטברות של החלבון אלפא-סינוקלאין לא רק במוח, כי אם ברקמות ואיברי גוף, בכלל זה בעור ובמערכת העיכול. במחקר הנוכחי התמקדו החוקרים בניתוח ביופסיות עור משבעה חולי פרקינסון מאובחנים, והשוו אותן לדגימות מקבוצת ביקורת של שבעה נבדקים בריאים בגילאים תואמים. הדגימות נאספו בשיתוף פעולה עם המרכזים הרפואיים שיבא, איכילוב ומאיר. "בחנו את הביופסיות באמצעות מיקרוסקופ ייחודי, בשיטה חדשנית המכונה 'סופר רזולוציה' בשילוב עם אנליזה ממוחשבת מתקדמת, שמאפשרת לנו למפות את פיזור מולקולות האלפא-סינוקלאין ואת ההתארגנות שלהן בצברים" מספרת שדה, "מצאנו אצל חולי הפרקינסון יותר משקעי חלבון בהשוואה לנבדקים שאינם חולים. כמו כן זיהינו פגיעה בתאי עצב - גם בעור, לא רק במוח - באזורים בהם נצפה ריכוז גבוה של החלבון הפתולוגי", היא מסבירה.

ב-2019 פורסם בכתב העת Acta Neuropathologica מחקר שערכה ד"ר דנה בר און ממעבדתו של אשרי, אשר הדגים בעכברים כיצד ניתן לאתר את משקעי החלבונים הרעילים באמצעות טכנולוגית חדשניות של מיקרוסקופיה פלואורסצנטית, הנקראת סופר רזולוציה. המחקר הנוכחי הוא למעשה מחקר המשך אשר בוחן את יישום הטכנולוגיה על דגימות אנושיות. לטענת אשרי, המחקר מהווה הוכחת היתכנות של השיטה וכעת מתכננים החוקרים להרחיב את מחקרם, בתמיכת קרן מייקל ג' פוקס לחקר פרקינסון. בשלב הבא מתכננים החוקרים לבחון דגימות מ-45 חולים ו-45 אנשים ללא פרקינסון, על מנת לאפיין ממצאים המבחינים בין חולים לבריאים.

"המטרה היא לזהות את השלבים הראשוניים של המעבר מכמות תקינה של חלבונים להצטברות פתולוגית שרק תלך ותחמיר. בנוסף אנחנו מתכוונים לפתח אלגוריתם של למידת מכונה בשיתוף עם פרופ' ליאור וולף מבית הספר למדעי המחשב באוניברסיטת תל אביב, שיזהה קשר בין ציוני מבחנים קוגניטיביים ומוטוריים המעידים על מצב הנבדקים, לבין התוצאות שיתקבלו מההדמייה במיקרוסקופ. כך נוכל לנבא התפתחות וחומרה של מאפיינים שונים של המחלה", מסבירה שדה. 

לדברי אשרי, אוכלוסיית היעד העיקרית לאבחון הם קרובי משפחה של חולי פרקינסון שנושאים מוטציות המעלות את הסיכון למחלה, עם דגש על שתי מוטציות נפוצות בקרב יהודים אשכנזים וקשורות בהתפתחות המחלה. "כבר היום מתבצע ניסוי קליני בתרופה שעשויה לעכב הצטברות של המשקעים הגורמים לפרקינסון, ואנו מקווים שבעתיד נוכל לתת לאנשים אלה טיפול מונע, וגם לעקוב במיקרוסקופ אחר השפעות התרופה ברמה המולקולרית".

עוד לקחו חלק במחקר : פרופ' ענת מירלמן, פרופ' אבנר טלר, פרופ' ניר גלעדי, פרופ' רועי אלקלעי, פרופ' שרון חסין, פרופ' נירית לב, ד"ר עירית גוטפריד, ד"ר דנה בר-און, ד"ר מאיר קסטנבאום, ד"ר סער אניס, ד"ר שמעון שחר, דפנה פישל, ד"ר נועה ברק-ברונר, שיר הלוי, ד"ר אביב גור - כולם מאוניברסיטת תל אביב. חלקם משויכים גם למרכזים הרפואיים תל אביב (איכילוב), שיבא, מאיר.